Introducción a la Medicina Genómica

HIPOALFALIPOPROTEINEMIAS PRIMARIAS

La hipoalfalipoproteinemia o HDL- Colesterol (HDL-C) bajo se define por concentraciones inferiores a 35 -40mg/dL que representa aproximadamente el percentil 10 de la distribución de HDL-C en los varones.
Estudios epidemiológicos han demostrado que el bajo nivel sérico de HDL-C están fuertemente asociadas con un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular: infarto de miocardio, infarto cerebral, entre otras.
En el estudio de Framingham, se muestra que el riesgo para CAD aumenta abruptamente a medida que los niveles de HDL-C caen progresivamente por debajo de 40 mg/dL, lo que condice con los resultados del estudio de Quebec donde se muestra que por cada 10% de reducción de HDL, el riesgo de CAD aumenta un 13%.
Por el contrario, altos niveles de HDL-C están asociados con longevidad y son protectivos frente a el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.

Historia N°1

• Paciente de 58 años portadora de una cardiopatía coronaria con AF de cardiopatía isquémica. Severa deficiencia de HDL (4 a 6mg/dL) acompañada de un LDLc moderadamente elevado.
Apolipoproteina A1: 26mg/ dL (VR 104-225)
Apolipoproteina B 73 mg/dL (VR 60-117)
Cociente apoB/ apoA1: 2,8 (VR 0,70)
• Su hijo, de 29 años presenta valores de HDL-C (8 a 14 mg/dL). Al interrogatorio relata opresión precordial al esfuerzo.
Apolipoproteina A1 17mg/ dL (VR 104-225)
Apolipoproteina B 132 mg/dL (VR 60-117)
Cociente apoB/ apoA1: 7,8 ( VR 0,73)
• La paciente presentó infarto de miocardio en febrero de 1995. Revascularizada con by-pass arterial y venoso. Angioplastia sobre by-pass venoso 5 meses después. Nueva angioplastia sobre by-pass en 2001. Angor tipo II-III. 2004, nueva angioplastia sobre puente venoso.
• Comportamiento sano del grupo familiar (no sedentarismo, tabaquismo ni obesidad). Adecuado control alimentario y médico.


De lo aprendido hasta ahora en el curso, indique Cómo encararía su búsqueda bibliográfica, (en el sentido de a qué sito en internet y utilice los link indicados en la pagina)----
Qué genes considera están involucrados?--------------
Hay alguna/s variante alélica/s que puedan explicar el fenotipo de la paciente?
De la lectura allí realizada: el patrón de transmisión que presenta es -------- y, ¿coincide con el que se deduce de la genealogía mostrada más abajo?
Indique cuáles son las bases moleculares que explican la participación de los productos codificados por dichos genes.-------


Historia N°2

Hombre de 85 años de edad sin antecedentes de enfermedad coronaria. Con historial de longevidad en su familia.
Es tratado por valores de gama globulinas aumentados 2.18 (VR 07-1.60).
Al hacérsele el perfil lipídico en dos oportunidades, en una indica que el HDL-C ”no se detecta” y en la más recientes el valor de HDL-C es de 6mg/dL.

En ambas historias los valores de HDL son muy bajos pero clínicamente difieren.
Podría plantear una causa molecular común para ambas historias? Cúal/es?


Lecturas recomendadas

Genes candidatos en las alteraciones del metabolismo de las HDL A. CENARRO, M. ARTIEDA, M. POCOVÍ CARDIOVASCULAR RISK FACTORS (2004)
http://crf.medynet.com/contenido/2004/2/C01-1174.PDF

http://www.csmc.edu/6189.html

Curso on-line: Introducción a la Medicina Genómica
Módulo 2

1. Agregación familiar de elementos del Síndrome Metabólico


1. Elija uno de los dos trabajos y analícelo.
2. Comentar aplicaciones preventivas de este tipo de estudios.

Analice las historias familiares que se presentan.

3. ¿Qué conclusiones se pueden extraer del análisis de estas familias?



Links:
http://www.cdc.gov/genomics/training/perspectives/files/obeseref.htm

Curso on-line: Introducción a la Medicina Genómica
Módulo 1
Actividad 2. Caso clínico

Paciente de 31 años, de sexo masculino, que comienza a los 14 años con movimientos anormales primero en miembros superiores y que luego se hacen generalizados. Son movimientos no estereotipados, fluentes, bruscos e incontrolables (coreicos). El estudio neuropsicológico mostró un deterioro leve de la memoria. El resto del examen es normal.


De la historia familiar se destaca:
Padre y abuelo paterno: movimientos anormales similares que inician a los 35 años y deterioro neuropsíquico. Seguido por dos años: la evolución de los movimientos anormales y la progresividad de la enfermedad es menor en el padre que el paciente índice.
Tía materna (Generación II: individuo 2): fallecida, diagnóstico de esquizofrenia y demencia. No movimientos anormales.
Los individuos III:2 y III3 fueron analizados; examen clínico, neuropsicológico y RNM de cráneo: normales.


1. ¿Qué modo(s) de herencia se plantea(n) en este caso?
2. Con los datos clínicos y el modo de herencia qué diagnóstico(s) nosológico(s) se puede(n) plantear?
3. ¿En otros individuos de la familia (que no fueron examinados) sus alteraciones se pueden referir a la misma patología?


Orientados por la clínica y la historia familiar se realizó el siguiente diagnóstico molecular, previo consentimiento informado:

Locus cromosómico: 4p16.3
Gene/Proteína: Huntingtina
Mutación: repetición de tripletas CAG (poliglutaminas) en exón 1
Resultado: alelos de 20 y 55 repetidos CAG


¿Cómo se interpreta este resultado?
¿Cuál es el mecanismo molecular de esta enfermedad?
¿Cómo se explica que el caso índice empezara con la sintomatología mucho antes que su padre?
¿Qué beneficios (o perjuicios) puede tener del diagnóstico molecular para los individuos sintomáticos y asintomáticos?
¿Cómo realizaría el asesoramiento genético?
¿Qué se entiende por enfermedades conformacionales?


Links:

Gene Reviews
www.geneclinics.org/

Online Mendelian Inheritance in Man
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

A Guide for Families Genetic Testing for Huntington Disease, Huntington Disease Society of America New York, New York
http://www.lkwdpl.org/hdsa/hdtest.htm

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/huntingtonsdisease.html

Si quiren para descansar un poco de sitios que son bastante áridos y llenos de datos tabulados, visiten este que es espectacular. Sobre todo la parte de "applications" + "genes and medicine".

http://www.dnai.org

Curso on-line: Introducción a la Medicina Genómica
Módulo 1

1. Uso de herramientas on-line (las gratis por supuesto)
Se trabajará con el gen de la Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la proteína Apolipoproteina A1 (ApoA1).

1.
Entre a la página :http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=Search&DB=omim
Seleccione: Search: OMIM para "mthfr"
Analice la página.
Qué organización es la responsable de esta página?
¿Qué significa la sigla OMIM?
¿Qué tipo de información obtiene de esta página?
Vea: "Allelic Variants"
¿Qué patologías están asociadas a mutaciones/polimorfismos en este gene?

2.
En esta página tendrá un cuadro donde Ud. podrá elegir diferentes opciones acerca de la proteína/gene de interés.
Cuando elige la opción Nucleotide:
En esta página se encuentra la base de datos de secuencias nucleotídicas (GenBank).
Aparece en una ventana: Search (Nucleotide) para "mthfr"
Elija Limits
All Fields: Gene Name
Molecule: Genomic DNA/RNA
Only from: Gene bank
Gene location: Genomic DNA/RNA
Luego haga Go.
¿Qué información se obtiene con esta búsqueda?
Elija la opción: NM_005957
¿Qué información obtiene?

3.
Entre a la página: http://www.rcsb.org/pdb/
¿Qué información podrá obtener de esta página?
¿Qué organización es la responsable de esta página?
PDB ID or keyword: "apoa1"
Search
Aparecen varios links con información de ApoA1:
¿Qué datos estructurales y funcionales de la proteína en cuestión obtiene?
¿Cómo llegaría a obtener una representación gráfica de la estructura de la proteína?

4.
Entre a la página: http://www.ensembl.org/
¿Qué organización es la responsable de esta página?
Elija la opción: Genoma de Homo sapiens
Search: Gene: mthfr
¿Qué genes rodean a MTHFR en esta región genómica?
¿Qué datos obtiene sobre la estructura del gene y de la proteína?

5.
Entre a la página: http://www.genecards.org
Search: "mthfr", symbol only y haga Go.
Se abre una ventana de GeneCards para MTHFR con información acerca de la proteína. Observe toda la información que se puede extraer. Analícela:
¿Qué información sobre la ubicación del gen puede obtener?
¿Cuántos intrones y exónes tiene? (estructura del gene)
¿Cuáles son los homólogos en otros organismos?
¿Cuántos aminoácidos contiene la proteína?
¿Cuál es su peso molecular?
¿Cómo se expresa el gene MTHFR en los diferentes tejidos?
¿Con qué otras proteínas comparte dominios?
¿Qué función/es cumple esta proteína?
¿Cuáles son las variantes polimórficas más conocidas?
¿Qué enfermedad/es causa/se asocia? (esto incluye su rol como factor de riesgo)

6.
Entre a la siguiente página: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/all_healthtopics.html
Elija la enfermedad: "Thrombophlebitis"
¿A quiénes está dirigida la página?
¿Hay alguna referencia a tests genéticos indicadores del riesgo de trombosis venosa?